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克罗恩病的病因,克罗恩病简介

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克罗恩病( crohn disease, CD),又称局限性回肠炎、局限性肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎,是一种原因不明的肠道炎症性疾病。本病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病。克罗恩病在整个胃肠道的任何部位均可发生,但好发于末端回肠和右半结肠。以腹痛、腹泻、肠梗阻为主要症状,且有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延,常有反复,不易根治。河北医科大学第三医院肛肠外科张燕

克罗恩病简介

患者男性,47岁,主诉:突发下腹部疼痛伴呕吐一天。患者否认高血压、心脏病、糖尿病等慢性病史,否认肝炎、结核等传染病史,否认输血史,否认药物过敏史。查体:T37.0℃P110次/分R20次/分BP113/67mmHg,神志清,急性病痛面容,双肺呼吸音清。腹平坦,未见胃肠型及蠕动波,全腹压痛、反跳痛,以中腹部为剧,腹肌紧张,移动性浊音阴性,肠鸣音3次/分。血常规:WBC8.92109/L,N0.94。

一、病因

克罗恩病(CD),是炎症性肠病(IBD)中的一种。另一种是病变局限于大肠的溃疡性结肠炎(UC)。

CT示:腹腔内游离气体,回肠肠管管壁局限性增厚并管腔狭窄,盆腔积液,胆囊结石。肝、胰、脾、双肾未见异常。下图箭头处为肠管增厚部分。

克罗恩病病因尚不明确,可能是多种致病因素的综合作用的结果。与免疫异常、感染和遗传因素具有相关性。该病患者常表现为体液免疫和细胞免疫均有异常。2/3患者组织中检出副结核分枝杆菌、甲硝唑对CD有一定治疗效果。所有这些均提示感染在CD的发病中可能有一定作用。克罗恩病发病有明显的种族差异和家族聚集性。就发病率而言,白种人高于黑人,单卵双生高于双卵双生;研究发现本病存在某些基因缺陷。无不提示本病存在一定的遗传倾向。

克罗恩病是一种病因尚不十分清楚的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病,该病由感染因素、环境因素、遗传因素、免疫因素等多种因素共同作用所致。病变多见于末段回肠和邻近结肠,但从口腔至肛门各段消化道均可受累,呈节段性或跳跃式分布。临床上以腹痛、腹泻、体重下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点,可伴有发热等全身表现。部分患者会有关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害。有可能同时伴有类风湿,脊柱炎等免疫系统疾病。本病有终生复发倾向,重症患者迁延不愈,预后不良。发病年龄多在15~30岁,但首次发作可出现在任何年龄组,男女患病率近似。本病在欧美人种中多见,尤其是犹太人种,且有增多趋势。我国本病发病率不高,但并非罕见。(改革开放后发病率逐年上升) 。该病如发现确诊早,经内、外科治疗,多数病人可获得病情缓解和稳定并有较好的生活质量和健康状况。药物治疗主要包括5-氨基水杨酸类制剂、柳氮磺吡定,美沙拉嗪,糖皮质激素、免疫抑制剂硫磋嘌呤和生物制剂类克,阿达木。病情严重或并发产梗阻、肠瘘,肛瘘等的患者则需外科手术进行治疗。

该患者以急性腹膜炎、消化道穿孔收住,入院后给予禁食、胃肠减压,并急诊行剖腹探查,术中见:腹腔有浑浊脓性液体约300毫升,下腹部部分小肠壁有脓苔附着,距回盲部40厘米左右小肠有直径约7厘米肿块,表面有一个2毫米穿孔。少量肠内容物溢出,距离肿瘤近端有两处肠管增生,两处分别相距约10厘米,管腔缩窄,距离肿瘤远端约10厘米远端回肠有肠管壁增厚,管腔缩窄,探查患者肝、脾、胃等脏器未见明显异常,胆囊内有结石。

二、病理

一、发病原因

术中诊断:急性弥漫性腹膜炎,小肠肿瘤伴穿孔,胆囊结石。行小肠肿瘤切除术,切除小肠约50厘米,冲洗腹腔,放置引流,术后恢复良好。

克罗恩病是贯穿肠壁各层的增殖性病变,并侵犯肠系膜和局部淋巴结。病变局限于小肠和结肠者各占30%,二者同时累及各占40%,常为回肠和右半结肠病变。克罗恩病病理变化分为急性炎症期、溃疡形成期、狭窄期和痰管形成期。本病的病变呈节段分布,与正常肠段相互间隔,界限清晰,呈跳跃的特征。急性期以肠壁水肿炎变为主;慢性期肠壁增厚、僵硬,受累肠管外形呈管状,其上端肠管扩张。粘膜面典型病变有:①深入肠壁的纵行溃疡即形成较为典型的裂沟,沿肠系膜侧分布。肠壁可有脓肿。②卵石状结节。③肉芽肿:无干酩样变,有别于结核病。肠内肉芽肿系炎症刺激的反应,并非克罗恩病独有。④瘘管和脓肿。

迄今为止尚未确定。近年来的研究趋向认为本病可能是遗传易感性和多种外源性因素共同相互作用的结果。

术后病理示:(小肠)镜下见弥漫性溃疡形成,肠壁全层炎细胞浸润伴脓肿形成,脓肿周围可见多核巨细胞反应,未见干酪样坏死,考虑为炎症性肠病伴溃疡穿孔。诊断克罗恩病通常需有不连续的全壁炎、裂隙性溃疡、粘膜下层高度增宽、淋巴细胞聚集及结节样肉芽肿形成等依据。

三、临床表现

1、遗传易感性

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克罗恩病临床表现比较多样,与肠内病变的部位、范围、严重程度、病程长短以及有无并发症有关。典型病例多在青年期缓慢起病,病程常在数月至数年以上。活动期和缓解期长短不一,相互交替出现,反复发作中呈渐进性进展。少数急性起病,可有高热、毒血症状和急腹症表现,多有严重并发症。偶有以肛旁周围脓肿、痰管形成或关节痛等肠外表现为首发症状者。本病觉症状:1、腹泻较常见且无脓血或粘液。2、右下腹疼痛。餐后腹痛与胃肠反射有关。3、发热由活动性肠道炎症及组织破坏后毒素的吸收等引起,常间歇出现。4、腹部肿块多位于右下腹和脐周易与腹腔结核和肿瘤等混淆。5、少量便血。6、其他表现有恶心、呕吐、纳差、乏力、稍瘦、贫血、低白蛋白血症等营养障碍和肠道外表现以及由并发症引起的临床表现。

(1)遗传因素:大量资料表明,Crohn病与遗传因素有关。研究发现单卵发育的孪生子之间患Crohn病的一致性比率明显升高,为67%,而双合子的孪生子,其一致性比率仅为8%。同时发现Crohn病患者与配偶之间表现为不一致性,且与普通人群无差别。以上表明本病有家族聚集性。另有报道,犹太人与非犹太人相比,犹太人家族中此病的发病率高,并发现主要是那些阿斯肯纳兹(Ash Kenazi)人种。对散居在世界各地的阿斯肯纳兹人的调查,其Crohn病的发病率高于那些同一地区居住的非阿斯肯纳兹人的居民,可能阿斯肯纳兹犹太人代表着人类中具有遗传易感性的人群。也有报道表明,Crohn病患者多与HLA-DR4型血清抗原有关。遗传因素究竟如何影响本病的发生尚不清楚。有人认为遗传基因决定机体的免疫反应,炎症性肠病患者的遗传因素决定其对一些肠腔内的抗原物质具有过强的免疫应答反应。

克罗恩病是一种病因不明的非特异性肠道炎性肉芽肿性疾病,其发生和发展无典型的征象,常延误治疗。该病反复迁延不愈,容易与阑尾炎、回盲部肿瘤等疾病相混淆,误诊率较高。在病程进展中可出现梗阻、瘘管形成、穿孔、出血等并发症。其中穿孔比较少见,发病率仅为1%~2%,多为慢性穿孔导致肠瘘或腹腔内脓肿,急性穿孔继发急性腹膜炎偶见,其中90%发生在回肠末端[1]。

四、辅助检查

(2)易感性的改变:目前多数学者认为,Crohn病的发生可能与机体对肠道内多种抗原刺激的免疫应答反应异常有关。越来越多的证据表明,Crohn病患者固有膜的T细胞激活增强,包括T细胞激活的表面标志表达增加,T细胞细胞活素生成增加,以及细胞毒T细胞功能增加。这种T细胞激活的增加导致了效应细胞(如中性白细胞)的聚集。并随后合成破坏性物质(如蛋白酶和反应性氧代谢产物),由此造成Crohn病肠损伤。T细胞激活的触发机制尚不清楚。过去曾有人坚信是慢性分枝杆菌感染所致,但无可靠证据。目前认为可能不是单一的,更可能由一些广为存在的触发物质所激活。Crohn病的根本缺陷导致了T细胞永久处于激活状态,这种缺陷是目前探索的课题,它可能是外源的抗原、增加的抗原传递(肠渗透性增加)以及有遗传倾向的黏膜免疫障碍之间复杂的相互作用的结果。

本例病理诊断炎症性肠病伴溃疡穿孔,结合CT检查及术中所见肠管呈节段性改变,考虑患者诊断克罗恩病可能性大,然而患者既往无明显腹痛、腹泻、肠梗阻等腹部症状,亦无贫血、发热、营养不良等全身症状,此次剧烈腹痛首次出现,即表现为消化道穿孔,实为少见。本病例出现穿孔后及时手术,明确诊断,切除病变两端15cm以上的小肠,患者术后恢复顺利。然而该病术后复发可能性较大,有统计显示,该病患者术后10年内有至少65%的患者会经历二次手术[2],复发部位多在吻合口部[3],且术后复发再次手术率高,手术难度较大,术后生活质量大多明显下降,故应与患者及家属充分沟通,提高对该病的认识,并建议患者进一步行内科治疗,以期降低复发风险。

克罗恩病检查方法:1、全消化道造影:了解末端回肠或其他小肠的病变和范围。其表现有胃肠道的炎性病变,如裂隙状溃疡、卵石征、假息肉、单发或多发性狭窄、痰管形成等,病变呈节段性分布。2、钡剂灌肠:有助于结肠病变的诊断,气钡双重造影可提高诊断率。3、立位腹部平片:可见肠拌扩张和肠外肿块影。4、腹部CT:可见肠壁增厚且相互分隔的肠袢,而且与腹腔内脓肿进行鉴别诊断有一定价值。5、结肠镜检查和粘膜活检:可见粘膜充血、水肿、溃疡、肠腔狭窄、假息肉形成以及卵石征等不同表现。病变呈跳跃式分布。6、超声内镜检查有助于确定病变范围和深度,发现腹腔内肿块或脓肿。综上述检查方法中还是以结肠镜及粘膜活检综合小肠造影的跳跃性病变可以明确诊断。

目前研究表明,关于本病曾被认为是一种自身免疫紊乱性疾病的观点是不准确的。实际上,尚无可信的证据表明存在有直接与任何自身抗原(这种抗原可引起Crohn病中所观察到的炎症过程)相关的免疫应答。

五、治疗

2、外源性因素

克罗恩病治疗:目前尚无根治疗法。支持疗法和对症治疗十分重要。1、加强营养、纠正代谢紊乱、改善贫血和低白蛋白血症。必要时可输血、血浆、白蛋白、复方氨基酸,甚至要素饮食或静脉内全营养。2、解痉、止痛、止泻和控制继发感染等也有助于症状缓解。应用阿托品等抗胆碱能药物,应警惕诱发中毒性巨结肠可能。3、补充多种维生素、叶酸以及铁、钙等矿物质。锌、铜和硒等元素是体内酶类和蛋白质的组合成分,具有保护细胞膜作用。4、正规药物治疗:

(1)感染因素:早年因Crohn病的病理表现与非钙化的结核病变相似,曾怀疑本病由结核杆菌引起,但用各种方法均未能分离出此病菌。20世纪70年代末80年代初有从Crohn病切除的肠段和肠系膜淋巴结中培养出Kansasii分枝杆菌或与结核杆菌类似的分枝杆菌的报道。研究发现,这些分枝杆菌接种于小鼠腹腔中可在其肝、脾中发生肉芽肿并出现抗酸杆菌。再把这些抗酸杆菌给乳羊口服,数月后羊的回肠末端可发生非干酪性肉芽肿。从而认为分枝杆菌可能是Crohn病的病因。但有作者观察到这些分枝杆菌在一些非炎症性肠病或正常人的肠组织中也存在,且曾有报道粪链球菌可引起兔肠壁的局部肉芽肿,所以还不能肯定这些分枝杆菌是本病的确切致病因素。

常用药物:

也曾有人怀疑Crohn病的病因是病毒。1970年Mitchell和Rees将Crohn病病人的肠系膜淋巴结和组织匀浆通过220nm过滤筛后接种于大鼠脚趾,经过6~24个月后,大鼠脚趾上发生上皮样细胞肉芽肿和巨细胞肉芽肿,用同样方法可使兔回肠出现肉芽肿。免疫抑制药对病变的发生不产生影响,证明可能存在一种可传染的微生物,其大小可能是病毒。但这一实验结果未能得到重复。还有认为Crohn病与麻疹、流感等病毒感染有关。但迄今为止未能从Crohn病患者的肠组织中分离出真正的病毒颗粒,故本病病因还不能确认为病毒。

1、水杨酸偶氮磺胺吡啶( Sulfasalazine, SASP)和5-氨基水杨酸适用于慢性期和轻、中度活动期病人。主要是通过抑制前列腺素合成而减轻其炎症。治疗剂量为4-6g/d,分4次服用,一般3--4周见效,待病情缓解后可逐渐减量至维持量1-2g/d,维持多久说法不一,多数主张连续应用1~2年。一般认为SASP不能预防克罗恩病复发。对不能耐受SASP或过敏者可改用5-ASA。

(2)环境因素:城区居民较农村人群的发病率高,这种差异在乡村保健水平很高的瑞典也存在,这可能与社会、经济地位有关。

2、肾上腺皮质激素皮质激素的作用为稳定溶酶体酶,减少毛细血管通透性,抑制化学趋向性及吞噬作用,并能影响细胞介质的免疫反应。常用于中、重症或暴发型患者。

一些研究表明,口服避孕药使炎症性肠病的发病危险增加。但另一些研究未能证实。

3、免疫调节剂:对磺胺药或肾上腺皮质激素治疗无效者,可改用或加用其他免疫抑制剂,如硫唑嘌呤、6-琉嘌呤、环胞素、FK506等。也可合用免疫增强剂,如左旋咪唑、干扰素、转移因子、卡介苗及免疫球蛋白等

大量研究证明吸烟者患Crohn病的危险增加。而且吸烟可以增加Crohn病复发的可能性。其机制尚不清楚。

4、其他药物工:甲硝唑、广谱抗生素、分离的丁细胞和单克隆抗体等也可应用,但上述各药的疗效评价不一。

一些潜在的环境因素可激发Crohn病的发生。食用精制糖增加已被确认是一不利因素。一个普通的产期也可作为一种刺激因素而使一些孕妇于产后发生Crohn病。

外科手术。当克罗恩病出现腹部肿块肠梗阻、肠穿孔、腹腔脓肿、瘘管形成时均要考虑手术治疗。

二、发病机制

1、病变的分布:本病从口至肛门的全胃肠道的任何部位均可受累,病变呈跳跃式或节段性分布。小肠和结肠同时受累最为常见,占40%~60%;限于小肠,主要是末端回肠发病的占30%~40%;单独发生在肛门或直肠的病变少见,约占3%,多与小肠和结肠病变合并存在;结肠单独发病者较少,占5%~20%。胃或十二指肠、食管、口部病变总共约占10%以下。

2、大体病理:早期病变呈口疮样小溃疡,大小不等。最小者如针尖,伴有出血;较大者边界清楚浅表,底为白色。手术切除时如遗漏小的病变,可从该处复发。典型溃疡呈纵行或匐行性,不连续,大小不等。

鹅卵石样改变约在1/4病例中存在。

肠壁增厚、肠腔狭窄较多见。手术病例中95%左右存在狭窄。

有些Crohn病可见多发炎症性息肉。

3、显微镜所见:显微镜下病变见于肠黏膜层、黏膜下层和浆膜层,主要是黏膜下层。常见淋巴细胞聚集,可有生发中心。淋巴细胞聚集的部位与血管和扩张的淋巴管有密切关系。浆膜层的淋巴细胞聚集可形成玫瑰花环样。也可见到浆细胞、多核细胞和嗜酸性粒细胞。黏膜层可见到陷窝脓肿。非干酪性肉芽肿为本病的重要特征之一,由上皮样细胞和巨细胞组成,中心无干酪性坏死,并不常见,仅见于50%左右的病例。需要注意的是肉芽肿也可在耶尔森菌属感染或衣原体感染时发现,有经验的病理学家可通过组织切片加以鉴别。5%病例中可见玻璃样变和甲介状的包涵体,与结节病和结核病所见相同。肉芽肿常常很不典型,有由淋巴细胞形成的明显边界。可见于肠壁的全层,但以黏膜下层和浆膜层最易出现。除肠壁外,局部淋巴结中也可发现肉芽肿。

肠壁的裂隙溃疡深达固有肌层。跨壁性的穿透是形成内瘘管和皮肤瘘管以及脓肿的基础。肉眼下裂隙呈线状,可有分支,周围为水肿和岛状黏膜。横断面上,裂隙分支表现为壁内脓肿。

由于水肿和淋巴管扩张及胶原纤维数量增加,黏膜下层增宽,肠壁增厚。

中医学认为本病是由于脾肾虚弱,感受外邪,情志内伤,饮食劳倦等因素导致的,现代医学认为克隆病的发病原因不明确,可能与病毒感染,免疫,遗传因素有密切关系,结合中西观点,可从生活起居,饮食,精神调养,增强体质等几个方面进行预防。

1、生活起居要有规律;

2、禁食生冷不洁食物;

3、精神调养;

4、适当进行体育锻炼;

本病为一慢性反复发作的疾病,由于病因不明,尚无根本的治愈方法,许多病人在其病程中都会出现一次以上的并发症需要手术治疗,而手术治疗的复发率甚高,有报道可达90%,本病的复发率与病充数范围和病症侵袭的强弱等因素有关,所幸死亡率还不高,此外,本病随病程的延长和年龄的增长,复发率逐渐降低而健康者的比率升高,近年来采用各种治疗措施对多数病人是有效的,可帮助患者度过病情活动期的难关。

常见症状消瘦,厌食,维生素缺乏,黏液便,腹痛,便秘,肠鸣,体重减,轻腹泻,肝脾肿大

一、临床表现

Crohn病起病隐袭,早期常无症状,或症状轻微,易被忽略。从有症状到确诊,一般平均1~3年。病程常为慢性、反复发作性。多见于青年,女略多于男。

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